Suppression de l'hépatocarcinome établi en immunothérapie adjuvante seule : l'alun déclenche des anti

Aug 14, 2023

Scientific Reports volume 5, Numéro d'article : 17695 (2015) Citer cet article

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L'immunothérapie à base de cellules dendritiques est une nouvelle arme dans notre lutte contre les tumeurs malignes chez l'homme. Des essais récents sur des humains et des travaux de recherche sur des animaux modèles ont montré divers degrés de succès, suggérant son grand potentiel pour une utilisation clinique. Bien que les protocoles varient, un schéma courant dans cette catégorie de traitement implique l'activation des cellules dendritiques, dans le but d'augmenter la présentation des antigènes et l'immunité cellulaire. Par conséquent, l’utilisation appropriée de l’adjuvant immunitaire est un sujet d’étude central. Nous rapportons ici une découverte inattendue selon laquelle l’injection d’alun, l’adjuvant humain le plus largement utilisé, à des souris porteuses de l’hépatocarcinome H22 a entraîné une réduction significative de la croissance tumorale avec une survie animale prolongée. Cet effet était associé à une activation accrue des lymphocytes T CD8+ spécifiques et à un environnement inflammatoire, mais avec des effets secondaires manifestes minimes. Nos résultats suggèrent que l'utilisation d'un adjuvant seul dans certaines tumeurs établies peut invoquer une activation immunitaire protectrice de l'hôte contre la même cible, ce qui pourrait être utile dans notre développement de nouvelles immunothérapies anticancéreuses.

L'immunothérapie du cancer est considérée comme l'une des avancées biomédicales de ces dernières années1. L’objectif de l’immunothérapie est d’invoquer des réponses immunitaires de l’hôte pour contrôler et, dans les cas optimaux, éradiquer le néoplasme, ce qui, contrairement au traitement conventionnel des tumeurs, est sûr et entraîne moins d’effets secondaires. Actuellement, plus d'un millier d'essais cliniques sont en cours dans cette catégorie2 (données extraites de www.clinicaltrials.gov). Parmi eux, le transfert cellulaire adoptif (ACT), le blocage des points de contrôle immunitaire et les vaccins à base de cellules dendritiques sont les plus étudiés3,4,5.

Contrairement à la vaccination prophylactique par laquelle la réponse immunitaire de l’hôte est induite en préparation de futures rencontres avec des agents infectieux, l’immunothérapie anticancéreuse vise à briser l’état de tolérance envers les antigènes présents de manière erratique ou trop exprimés dans les cellules tumorales6. L'ACT implique l'expansion in vitro des cellules T de l'hôte stimulées par des antigènes tumoraux, en l'absence de facteurs inhibiteurs in vivo et la réinfusion de ces cellules dans l'hôte pour la cytolyse et l'induction de l'apoptose de la tumeur7,8. Des efforts plus récents appliquent des technologies de génie biomédical grâce auxquelles les récepteurs spécifiques de l'antigène tumoral sont exprimés sur les lymphocytes perfusés pour une reconnaissance plus robuste9,10. Le blocage des points de contrôle immunitaire tire parti de certaines tactiques courantes utilisées par les tissus cancéreux pour se protéger de la détection immunitaire, notamment via la signalisation des régulateurs immunitaires négatifs à la surface des cellules. Les anticorps contre CTLA-4 ont été utilisés avec succès dans le traitement du mélanome métastatique11,12,13. Le blocage de la signalisation PD-1/PD-L1 s'est également révélé très efficace dans le traitement des lésions malignes induites par le virus du papillome et d'une liste d'autres tumeurs solides3,14. Même si ces protocoles recèlent un grand potentiel, ils ne sont pas sans danger. L'ACT souffre de difficultés d'identification des antigènes et de défis techniques liés à l'expansion des cellules immunitaires15,16. Le blocage des points de contrôle n'est applicable que dans un nombre limité de tumeurs solides10 et est souvent associé à l'auto-immunité, notamment la colite et la dermatite17,18. La thérapie immunitaire basée sur les DC, qui vise à augmenter l’intensité et l’étendue de la présentation des antigènes, reste une alternative valable.

Les cellules dendritiques présentent constamment aux cellules T des antigènes endogènes qui, en l’absence de signal de danger, servent de mécanisme d’induction de tolérance périphérique19. Les antigènes tumoraux sont présentés dans ce contexte. Dans l’environnement tumoral, des régulations négatives supplémentaires sont souvent présentes, notamment des macrophages associés à la tumeur et des cytokines suppressives telles que le TGFβ20,21,22. Dans ce cas, l’adjuvant devient d’une importance cruciale pour déclencher l’activation des DC23. En s'effectuant via les TLR/NLR, l'induction de la phagocytose ou l'altération de la membrane des DC, les adjuvants induisent souvent une forte activation des DC, conduisant à une présentation robuste de l'antigène, à l'expression de molécules co-stimulatrices et à la sécrétion de cytokines inflammatoires24,25,26. Les vaccins à base de DC peuvent être grossièrement divisés en trois catégories. Les CD isolées de l'hôte et/ou développées in vitro peuvent être chargées d'antigènes tumoraux (peptides épitopiques ou lysats tumoraux autologues) en présence d'adjuvant et réinjectées dans l'hôte27,28. Une approche plus ciblée utilise des cellules tumorales conçues pour exprimer le GM-CSF afin d’attirer spécifiquement les CD in vivo29. Plus récemment, des antigènes tumoraux ont été fusionnés à des anticorps qui reconnaissent spécifiquement les marqueurs de surface des DC, tels que DEC205, DNGR1, CD40, etc. pour un meilleur ciblage, obtenant souvent une réponse immunitaire en l'absence d'adjuvant supplémentaire30,31,32. Le protocole le plus basique/passif utilise des antigènes tumoraux mélangés à un adjuvant dans l'espoir que les CD capturent et présentent ces antigènes lors de la stimulation33,34. Conceptuellement, puisque les antigènes de tumeurs établies sont constamment présentés par les CD, conduisant à une tolérance immunitaire en l'absence d'activation des CD, une stimulation appropriée des CD peut en théorie inverser l'inhibition et invoquer l'immunité tumorale.