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Jul 24, 2023

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 1606 (2023) Citer cet article

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Une correction d'auteur à cet article a été publiée le 10 juillet 2023

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Les micro-nano-biorobots basés sur des bactéries ont démontré un grand potentiel pour le diagnostic et le traitement des tumeurs. L'expression des gènes bactériens et la libération du médicament doivent être contrôlées spatio-temporellement pour éviter la libération du médicament dans les tissus sains et toute toxicité indésirable. Nous décrivons ici une bactérie tumorale manipulée par un champ magnétique alternatif développée en modifiant génétiquement Escherichia coli avec des nanocomposites Fe3O4@lipid. Après s'être accumulées dans les tumeurs orthotopiques du côlon chez la souris femelle, les nanoparticules paramagnétiques Fe3O4 permettent aux bactéries modifiées de recevoir et de convertir des signaux magnétiques en chaleur, initiant ainsi l'expression de protéines de lyse sous le contrôle d'un promoteur sensible à la chaleur. Les bactéries modifiées se lysent ensuite, libérant leur cargaison de nanocorps anti-CD47, préexprimée et présente dans la bactérie. L'immunogénicité robuste du lysat bactérien coopère avec le nanocorps anti-CD47 pour activer les réponses immunitaires innées et adaptatives, générant ainsi des effets antitumoraux robustes non seulement contre les tumeurs orthotopiques du côlon, mais également contre les tumeurs distales chez les souris femelles. Les bactéries conçues par génie magnétique permettent également un mouvement contrôlé par champ magnétique constant pour un ciblage amélioré des tumeurs et une efficacité thérapeutique accrue. Ainsi, l’expression des gènes et le comportement de libération de médicaments des bactéries à l’origine des tumeurs peuvent être manipulés de manière spatio-temporelle in vivo par un champ magnétique, obtenant ainsi un blocage du CD47 spécifique à la tumeur et une immunothérapie tumorale de précision.

Les bactéries ont été exploitées pour le traitement des tumeurs dès le XIXe siècle1. Une compréhension approfondie du microenvironnement tumoral révèle que le succès de la thérapie bactérienne est dû à la capacité naturelle de nombreux genres de bactéries à cibler les tumeurs, notamment Escherichia, Salmonella, Listeria, Clostridium et Bifidobacterium, qui s'accumulent toutes préférentiellement dans les tissus tumoraux. . Les bactéries anaérobies obligatoires (par exemple Clostridium spp.) peuvent coloniser spécifiquement les zones hypoxiques des tumeurs solides2. Les anaérobies facultatifs (par exemple Escherichia spp.) possèdent des récepteurs chimiotactiques et des flagelles pour la détection et la propulsion, respectivement1,3,4. Les récepteurs chimiotactiques dirigent les bactéries vers les signaux moléculaires générés dans le microenvironnement tumoral1,3, tandis que les flagelles permettent aux bactéries de pénétrer diverses barrières physiologiques et de « nager » dans le tissu tumoral profond1,2,4. Le microenvironnement tumoral immunosuppresseur empêche l’élimination de ces bactéries par le système immunitaire, facilitant ainsi la croissance préférentielle des bactéries dans les tumeurs5. La première génération de thérapie bactérienne utilisait des bactéries naturelles vivantes, inactivées ou désactivées, pour traiter les tumeurs1,2. Un exemple réussi est le Bacillus Calmette-Guérin (BCG), composé de Mycobacterium tuberculosis vivant, pour le traitement du cancer de la vessie en clinique. Les mécanismes de la thérapie bactérienne de première génération pour détruire les tumeurs solides dépendent des activités antitumorales intrinsèques des bactéries, notamment la lyse directe des cellules tumorales, la compétition pour les nutriments et/ou la sensibilisation aux réponses immunitaires antitumorales6. Avec le développement de la technologie de clonage moléculaire, la deuxième génération de thérapie bactérienne a utilisé des bactéries génétiquement modifiées pour posséder des fonctions antitumorales améliorées et intégrées, ainsi qu'une biosécurité améliorée7. L'inactivation de certains gènes de facteurs de virulence génère des bactéries atténuées avec une toxicité réduite (par exemple, la suppression du gène msbB chez Salmonella spp. entraîne une perte de lipopolysaccharide (LPS) et une toxicité réduite de 10 000 fois)7. La conception de bactéries pour exprimer des agents cytotoxiques ou des molécules ciblant les tumeurs a amélioré l'efficacité anticancéreuse ou le ciblage des tumeurs. Par exemple, la présentation en surface de fragments d'anticorps contre l'antigène carcinoembryonnaire (CEA) associé au cancer colorectal a permis de fabriquer des Salmonella spp. plus efficace dans le traitement des tumeurs exprimées par le CEA6. De plus, les bactéries conçues avec des promoteurs inductibles peuvent obtenir une expression génique contrôlée dans le temps ou dans l’espace. Par exemple, l'irradiation ionique à 2 Gy a permis l'activation du promoteur inductible par l'irradiation, RecA, sur un plasmide transfecté dans Clostridium spp. pour obtenir une expression génique contrôlée par l’irradiation1.