La reprogrammation métabolique des macrophages pro-inflammatoires par l'acide roburique délivré par la cible améliore efficacement les symptômes de la polyarthrite rhumatoïde

Aug 20, 2023

Transduction du signal et thérapie ciblée volume 8, Numéro d'article : 280 (2023) Citer cet article

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La polyarthrite rhumatoïde (PR) est un trouble inflammatoire chronique courant qui affecte généralement les articulations. Il a été constaté que l'acide roburique (RBA), un ingrédient de la plante anti-PR Gentiana macrophylla Pall., présentait une forte activité anti-inflammatoire. Cependant, son application médicale est limitée par son hydrophobie, son manque de capacité de ciblage et son mécanisme fonctionnel peu clair. Ici, nous avons construit un système d'administration de médicaments à double cible sensible au pH, RBA (RBA-NP) qui ciblait à la fois les récepteurs CD44 et folate, et avons étudié son mécanisme pharmacologique. Dans le modèle de PR de rat, les nanoporteurs ont efficacement délivré la RBA aux sites inflammatoires et ont considérablement amélioré les résultats thérapeutiques par rapport à la RBA libre, tout en réduisant fortement les niveaux de cytokines inflammatoires et en favorisant la réparation des tissus. L'analyse suivante a révélé que les macrophages M1 dans les articulations ont été reprogrammés au phénotype M2 par RBA. Étant donné que l’équilibre des macrophages pro- et anti-inflammatoires joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie immunitaire et dans la prévention d’une inflammation excessive dans la PR, cette reprogrammation est probablement responsable de l’effet anti-PR. De plus, nous avons révélé que les RBA-NP entraînaient le changement phénotypique M1 vers M2 en régulant à la baisse le niveau de glycolyse via le blocage de la voie ERK/HIF-1α/GLUT1. Ainsi, nos travaux ont non seulement développé un système de délivrance de ciblage qui a remarquablement amélioré l’efficacité anti-PR de la RBA, mais ont également identifié une cible moléculaire potentielle pour reprogrammer les macrophages de manière inverse via la régulation du métabolisme énergétique.

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique courante qui présente une progression pathologique complexe marquée par une inflammation synoviale et des lésions articulaires.1 Malheureusement, malgré les progrès récents dans les thérapies immuno-ciblées, environ 40 % des patients atteints de PR n'ont pas répondu au traitement utilisant un seul agent. tandis que 5 à 20 % sont résistants à tous les médicaments actuels.2,3,4,5,6,7,8 Par conséquent, de nouvelles cibles moléculaires et des agents anti-PR offrant des options alternatives sont très demandés. Les produits naturels peuvent offrir des opportunités pour relever ces défis. Il a été découvert que l'acide roburique (RBA) provenant des extraits de Gentiana macrophylla Pall., une plante utilisée pour traiter la PR en Asie du Sud-Est, a de fortes activités biologiques telles que l'anti-arthrose, l'anti-inflammatoire et le revivre les affections liées au TNF.9, 10,11,12,13,14,15 Cependant, il n'a pas encore été testé dans le modèle RA et son mécanisme fonctionnel n'est pas clair. Ici, nous avons constaté que la RBA pourrait améliorer les symptômes de la PR et que les effets semblent être liés au changement des sous-populations locales de macrophages.

Les macrophages sont des phagocytes très divers qui jouent des rôles immunitaires importants.16 En gros, les macrophages naïfs (M0) peuvent se polariser en macrophages pro-inflammatoires (M1) ou immunosuppresseurs (M2) classiques après avoir reçu différentes stimulations.17,18,19 Sans surprise, il existe est une augmentation anormale du rapport M1/M2 au cours du développement de la PR.20,21 La reprogrammation des macrophages M1 en M2 à l'aide d'une thérapie génique ciblée par l'IL-10 pourrait prévenir l'inflammation et les lésions articulaires associées à l'arthrite.22 Ainsi, la manipulation du sous-type de macrophages associés aux articulations a un potentiel thérapeutique considérable et rend plus plausible l’hypothèse selon laquelle la RBA aurait reprogrammé les macrophages M1. Nous avons ainsi étudié comment la RBA rééquilibrait les sous-populations de macrophages. La polarisation et la fonction des macrophages sont étroitement liées à leur schéma métabolique.23 Généralement, les macrophages M1 utilisent la voie glycolytique pour répondre à leurs besoins énergétiques élevés en matière de réponse pro-inflammatoire24 ; alors que les macrophages M2 dépendent principalement de l'oxydation des acides gras (FAO) et de la phosphorylation oxydative ( OXPHOS).25 Au cours de la progression de la PR, les macrophages des articulations enflammées semblent passer à un état de glycolyse hypermétabolique avec des rapports M1/M2 croissants.26 L'utilisation de l'inhibiteur glycolytique 2-DG ou l'inactivation d'une enzyme glycolytique critique pourrait réprimer la réponse pro-inflammatoire des macrophages. 27 Ainsi, il semble que les macrophages pourraient être reprogrammés en modifiant leur mode métabolique. En effet, nous avons découvert que la RBA pouvait stimuler les protéines kinases régulées extracellulaires (ERK), qui font partie de la famille des protéines kinases activées par les mitogènes liées aux tumeurs (MAPK) et sont un activateur en amont du facteur 1α inductible par l'hypoxie (HIF-1α).28 ,29,30 HIF-1α est un composant clé du régulateur principal HIF-1 sensible à l'hypoxie, qui améliore l'expression des protéines impliquées dans les voies de glycolyse et modifie le mode de production d'énergie lorsqu'il est activé.31,32,33.